GLP-1-Agonisten in der Literatur: Semaglutid, Tirzepatid, Cagrilintid, Retatrutid

Was sind GLP-1-Agonisten?

GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1) ist ein körpereigenes Hormon aus der Familie der Inkretine, das nach der Nahrungsaufnahme von den L-Zellen des Darms ausgeschüttet wird. In der Literatur wird beschrieben, dass es über den GLP-1-Rezeptor (GLP-1R) wirkt und mit folgenden Prozessen in Verbindung steht:

• der glukoseabhängigen Insulinausschüttung
• der Hemmung der Glukagonsekretion
• der Verlangsamung der Magenentleerung
• der Aktivierung des GLP-1-Rezeptors in zentralen Signalwegen (Hypothalamus, Hirnstamm)

Endogenes GLP-1 wird innerhalb weniger Minuten durch das Enzym DPP-4 abgebaut. GLP-1-Agonisten (GLP-1-RA) sind synthetische Analoga mit Modifikationen wie Aminosäuresubstitutionen und einer angehängten Fettsäurekette, die an Albumin bindet. Diese Modifikationen erhöhen die Stabilität gegenüber dem Abbau und verlängern die Halbwertszeit. Neuere Verbindungen kombinieren die Wirkung am GLP-1-Rezeptor mit weiteren Rezeptoren: GIP, Glukagon oder Amylin.

Die wichtigsten Verbindungen in veröffentlichten Studien

Die folgenden Prozentwerte sind mittlere Veränderungen des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert, wie sie in den jeweiligen randomisierten, placebokontrollierten Studien veröffentlicht wurden. Jede Studie hatte eine andere Population, Dauer und ein anderes Design; die Ergebnisse lassen sich daher nicht direkt miteinander vergleichen.

Semaglutid

• Mono-Agonist des GLP-1-Rezeptors mit einer an Albumin bindenden Fettsäurekette; Halbwertszeit etwa 7 Tage.
• In veröffentlichten Studien wie der Phase-3-Studie STEP 1 (1.961 Erwachsene mit Übergewicht oder Adipositas, 68 Wochen) betrug die mittlere Veränderung des Körpergewichts −14,9 % gegenüber −2,4 % unter Placebo.
• HbA1c und weitere metabolische Marker werden in mehreren Studien des STEP-Programms als eigene Endpunkte erfasst.

Tirzepatid

• Dualer Agonist der GIP- und GLP-1-Rezeptoren; Peptid aus 39 Aminosäuren mit einer C20-Fettsäurekette und einer Halbwertszeit von etwa 5 Tagen.
• In der Phase-3-Studie SURMOUNT-1 (2.539 Erwachsene ohne Diabetes, 72 Wochen) lag die mittlere Gewichtsveränderung je nach Studiengruppe zwischen −15,0 % und −20,9 %, gegenüber −3,1 % unter Placebo.
• In der Literatur wird die zusätzliche Wirkung am GIP-Rezeptor als das zentrale Merkmal beschrieben, das Tirzepatid von den GLP-1-Mono-Agonisten unterscheidet.

Cagrilintid und die Kombination mit Semaglutid

• Cagrilintid ist ein langwirksames Amylin-Analogon mit Wirkung an den Amylin- (AMY) und Calcitonin-Rezeptoren (CTR). Endogenes Amylin wird gemeinsam mit Insulin von den Betazellen der Bauchspeicheldrüse ausgeschüttet.
• In der Phase-3-Studie REDEFINE 1 (3.417 Erwachsene mit Übergewicht oder Adipositas, 68 Wochen) war die Kombination aus Cagrilintid und Semaglutid mit einer mittleren Gewichtsveränderung von −20,4 % verbunden, gegenüber −14,9 % mit Semaglutid allein, −11,5 % mit Cagrilintid allein und −3,0 % unter Placebo.
• In der Phase-3-Studie REDEFINE 2 bei Erwachsenen mit Übergewicht oder Adipositas und Typ-2-Diabetes betrug die mittlere Veränderung des Körpergewichts −13,7 % gegenüber −3,4 % unter Placebo. Die Veränderung des HbA1c-Werts wird in der Publikation gesondert berichtet.
• Im Peptology-Katalog ist die Kombination als CS10 (Cagrilintid + Semaglutid) erhältlich.

Retatrutid

• Tripel-Agonist der GLP-1-, GIP- und Glukagon-Rezeptoren (GCGR); Peptid aus 39 Aminosäuren mit einer Halbwertszeit von etwa 6 Tagen.
• In der Phase-2-Studie (338 Erwachsene mit Adipositas oder Übergewicht, 48 Wochen) betrug die mittlere Gewichtsveränderung in der Gruppe mit der höchsten untersuchten Dosis −24,2 %, gegenüber −2,1 % unter Placebo.
• Diese Studie verglich Retatrutid mit Placebo, nicht mit Semaglutid oder Tirzepatid. Vergleiche zwischen den verfügbaren Verbindungen stammen aus Metaanalysen verschiedener Studien (indirekte Vergleiche) und nicht aus Studien mit direktem Vergleich (Head-to-Head).
• Das Phase-3-Programm TRIUMPH läuft noch.

Neue Richtungen in der GLP-1-Forschung

• Nicht-peptidische Agonisten: Kleine Moleküle wie Orforglipron werden als orale Agonisten des GLP-1-Rezeptors ohne Peptidstruktur untersucht; die ersten Phase-2-Daten wurden 2023 veröffentlicht.
• Mehrfachagonisten: Nach den dualen (GLP-1/GIP) und den Tripel-Agonisten (GLP-1/GIP/Glukagon) werden Kombinationen mit Amylin-Analoga wie Cagrilintid untersucht.
• Depotformulierungen: Untersucht werden Zubereitungen, die den Wirkstoff über Wochen oder Monate freisetzen.

Mechanismen jenseits des Stoffwechsels

GLP-1-Rezeptoren wurden auch außerhalb der Bauchspeicheldrüse nachgewiesen: im Herzen, in den Gefäßen, in der Niere und im zentralen Nervensystem. Deshalb wird die GLP-1-Signalübertragung auch in kardiovaskulären, renalen und neurobiologischen Forschungsmodellen untersucht. In vielen dieser Bereiche sind die Daten vorläufig und erlauben keine Schlussfolgerungen über das Design der jeweiligen Studie hinaus.

Fazit

GLP-1-Agonisten gehören zu den am umfassendsten untersuchten Peptidklassen in der Stoffwechselforschung. Die Literatur beschreibt eine schrittweise Entwicklung: vom Mono-Agonisten (Semaglutid) über den dualen Agonisten (Tirzepatid) und die Kombination mit einem Amylin-Analogon (Cagrilintid) bis zum Tripel-Agonisten (Retatrutid). Jedes Molekül wurde in einem eigenen Programm mit unterschiedlichen Populationen und Studiendauern untersucht. Die veröffentlichten Prozentwerte beschreiben daher jede Studie für sich und stellen keine Rangfolge der Moleküle dar.

Die in diesem Artikel genannten Produkte von Peptology sind ausschließlich für die Laborforschung bestimmt und nicht für die Anwendung am Menschen.

Literatur

1. Drucker DJ. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metabolism, 2018.
2. Wilding JPH, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (STEP 1). New England Journal of Medicine, 2021.
3. Jastreboff AM, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-1). New England Journal of Medicine, 2022.
4. Jastreboff AM, et al. Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine, 2023.
5. Garvey WT, et al. Coadministered Cagrilintide and Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (REDEFINE 1). New England Journal of Medicine, 2025.
6. Davies MJ, et al. Cagrilintide–Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity and Type 2 Diabetes (REDEFINE 2). New England Journal of Medicine, 2025.
7. Wharton S, et al. Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity. New England Journal of Medicine, 2023.